《大蛇再袭》主要讲述了男主角任杰（赖艺 饰）为了给身患绝症的儿子筹钱治病，报名参加了一场荒岛闯关赢取百万奖金的真人游戏，与神秘美女白领娜迦（辛珏 饰）、过气主播褚甜甜（黎云 饰）、便利店店员梁海、中年妇女张素英、医药公司老板张子峰（袁珉 饰）、救护车司机方文建（王议伟 饰）、爱占小便宜的无业青年吕峰等人结成小队，共同开启了…

一群前往小岛旅游的人被迫卷入闯关游戏，然而游戏刚开始有人被大蛇咬死。要不就等死，要不就继续，所有参加游戏的人似乎都有着某种关联。他们在经历重重考验后，能否逃出生天？